英文名稱：BRILINTA(TicagrelorTablets)

【成份】本品活性成份為替格瑞洛

【性狀】本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【適應癥】

【規格】90mg

【包裝】PVC/PVDC泡罩包裝，14片/盒。

口服。本品可在飯前或飯后服用。本品起始劑量為單次負荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日兩次。除非有明確禁忌，本品應與阿司匹林聯合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100mg。已經接受過負荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開始使用替格瑞洛。治療中應盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應在預定的下次服藥時間服用一片90mg（患者的下一個劑量）。本品的治療時間可長達12個月，除非有臨床指征需要中止本品治療（見[藥理毒理]）。超過12個月的用藥經驗目前尚有限。急性冠脈綜合征患者過早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會使基礎病引起的心血管死亡或心肌梗死的風險增加，因此，應避免過早中止治療。特殊人群兒童患者：本品在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確定。老年患者：無需調整劑量。腎功能損害患者：腎臟損害患者無需調整劑量（見[藥代動力學]）。尚無本品用于腎透析患者的相關信息。肝功能損害患者：輕度肝功能損害的患者無需調整劑量。尚未在中-重度肝損害患者對本品進行研究，因此，本品禁用于中-重度肝損害患者。

【注意事項】

出血風險在3期關鍵性試驗（PLATO[血小板抑制和患者結果]，18,624例患者）中，關鍵排除標準包括過去6個月內發生出血風險增加、具有臨床意義的血小板減少或貧血、既往顱內出血、胃腸道出血，或過去30天內接受了大手術。在用替格瑞洛和阿司匹林聯合治療的急性冠脈綜合征患者中，非CABG主要出血的風險增加，需要臨床關注的出血（非致死或危及生命的“主要+次要PLATO出血”）亦更多見。因此，應衡量替格瑞洛用藥對患者帶來的已知出血風險增加與預防動脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應慎用替格瑞洛：有出血傾向（例如近期創傷、近期手術、凝血功能障礙、活動性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。有活動性病理性出血的患者、有顱內出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。在服用替格瑞洛片后24小時內聯合使用其它可能增加出血風險藥品（例如：用非甾體抗炎藥（NSAIDS）、口服抗凝血藥和/或纖溶劑）的患者，慎用本品。目前尚無有關替格瑞洛對血小板成分輸血時止血作用的數據；循環中的替格瑞洛可能會抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會降低模板法出血時間，因此去氨加壓素可能對臨床出血事件沒有作用。抗纖維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環酸）和/或重組因子Ⅶa可能會增強止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。手術：應告知每一位患者，在他們將要接受任何預定的手術之前和服用任何新藥之前，應告訴醫師和牙醫其正在使用替格瑞洛。在PLATO研究中，對于進行冠狀動脈旁路移植術（CABG）的患者，當在手術前一天停藥時，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手術前2天或更多天停藥時，則兩組的主要出血事件發生率相當。對于實施擇期手術的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應在術前7天停止使用替格瑞洛。處于心動過緩事件危險中的患者由于在早期臨床研究中經常觀察到無癥狀的室性間歇，因此在評估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動過緩事件風險很大的患者（例如患有病態竇房結綜合征、2度或3度房室傳導阻滯或心動過緩相關暈厥但未裝起搏器的患者）。由于在這些患者中的臨床經驗有限，因此需要謹慎使用替格瑞洛。此外，在替格瑞洛與已知可引起心動過緩的藥物聯合用藥時也應該小心。但在PLATO試驗中，在與一種或多種已知可引起心動過緩的藥物（例如96%β-受體阻滯劑、33%鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米、以及4%地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發生。PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發生室性間歇>3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內，在替格瑞洛治療組中，Holter監測發現慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個月或與氯吡格雷相比卻未出現此類狀況。在此患者人群中，未出現與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術）相關的不良臨床結果。呼吸困難：替格瑞洛治療的患者中有13.8%報告有呼吸困難，氯吡格雷治療的患者中有7.8%。研究者認為有2.2%的患者發生的呼吸困難與替格瑞洛有因果關系。通常為輕、中度呼吸困難，無需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發生呼吸困難的絕對風險可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應慎用替格瑞洛。本品導致呼吸困難的機制目前仍不清楚。如果患者報告出現了新的、持續的或加重的呼吸困難，那么應該對其進行仔細研究，如果無法耐受，則應停止本品治療。在一項亞組研究中，對PLATO試驗中的199例患者（無論是否報告有呼吸困難）進行了肺功能檢查，結果發現兩治療組之間的FEV1不存在顯著差異。對1個月或至少6個月的長期治療后測得的肺功能無不良影響。停藥：應避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術），則應盡快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風險。肌酐水平升高：在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會升高，其發病機制目前仍不清楚。治療一個月后需對腎功進行檢查，以后則按照常規治療需要而進行腎功檢查，需要特別關注≥75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合并治療的患者。血尿酸增加：在PLATO研究中，替格瑞洛治療患者的高尿酸血癥發病風險高于氯吡格雷治療患者。對于有既往高尿酸血癥或痛風性關節炎的患者應慎用替格瑞洛。為謹慎起見，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。其它：基于在PLATO試驗中觀察到的阿司匹林維持劑量對于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關系，不推薦替格瑞洛與維持劑量>100mg的阿司匹林聯合用藥（見[臨床試驗]）。應避免替格瑞洛與CYP3A4強抑制劑合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋），因為合并用藥可能會使替格瑞洛的暴露顯著增加（見[藥物相互作用]）。不建議替格瑞洛與CYP3A4強誘導劑（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）聯合用藥，因為合并用藥可能會導致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。不建議替格瑞洛與治療指數窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麥角生物堿類）聯合用藥，因為替格瑞洛可能會使這些藥物的暴露量增加。不建議替格瑞洛與大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯合用藥。在地高辛與替格瑞洛合并用藥時，建議進行密切的臨床和實驗室監測。尚無替格瑞洛與強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑（如維拉帕米、奎尼丁、環孢素）聯合用藥可能會增加替格瑞洛暴露的數據。如果無法避免聯合用藥，則用藥時應謹慎。對駕駛和操作機器能力的影響：目前還無替格瑞洛對駕駛和機械操作能力影響的研究。替格瑞洛對駕駛和機械操作能力無影響或只具有微小的影響。據報道在急性冠脈綜合征治療期間會出現頭暈和意識模糊癥狀，因此，出現這些癥狀的患者在駕駛或操作機械時應格外小心。

【兒童用藥】本品對18歲以下兒童的安全性和有效性尚未確立。

【老人用藥】老年患者無需調整劑量。見[用法用量]。在PLATO研究中，43%的患者≥65歲，15%的患者≥75歲。各治療組和年齡組的相對出血風險是相似的。老年患者與年輕患者的安全性或有效性總體無差異。然而，根據臨床經驗并不能確定老年與年輕患者之間的藥效差異是一致的，某些老年患者對藥物更為敏感的情況不能排除。

【藥物相互作用】

替格瑞洛主要經CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。其他藥物對替格瑞洛的影響：CYP3A抑制劑：合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產物的Cmax和AUC分別下降89%和56%；其它CYP3A4的強抑制劑也會有相似的影響。應避免本品與CYP3A強效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯合使用（見[禁忌]和[藥代動力學]）。CYP3A誘導劑：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73%和86%，活性代謝產物的Cmax未發生改變，AUC降低46%。預期其它CYP3A4誘導劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會降低替格瑞洛的暴露。本品應避免與CYP3A強效誘導劑聯合使用。阿司匹林：與大于100mg維持劑量阿司匹林合用時，會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效。其它：臨床藥理學相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時，與替格瑞洛單獨用藥相比，對替格瑞洛或其活性代謝產物的PK、ADP誘導的血小板聚集沒有任何影響。替格瑞洛對其它藥物的影響：替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白轉運體的抑制劑。辛伐他汀、洛伐他汀：因為通過CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者會增加至2～3倍。辛伐他汀對替格瑞洛的血漿濃度無影響。替格瑞洛可能對洛伐他汀有相似的影響。在與替格瑞洛合用時，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。阿托伐他汀：阿托伐他汀和替格瑞洛聯合用藥，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23%、AUC增加36%。所有阿托伐他汀酸代謝產物的AUC和Cmax也會出現類似增加。考慮這些增加沒有臨床顯著意義。通過CYP2C9代謝的藥物：替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無改變，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制劑，不太可能改變CYP2C9介導的藥物（如華法林和甲苯磺丁脲）的代謝。口服避孕藥替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時會使炔雌醇的暴露增加約20%，但不會改變左炔諾孕酮的PK。當替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合并使用時，預期不會對口服避孕藥的有效性產生具有臨床意義的影響。地高辛（P-gp底物）替格瑞洛和地高辛聯合用藥可使后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。因此建議替格瑞洛與治療指數較窄的P-gp依賴性藥物（如地高辛、環孢霉素）聯合使用時，應進行適當的臨床和/或實驗室監測。與其它藥物聯合治療：已知可誘導心動過緩的藥物：由于觀察到無癥狀的室性間歇和心動過緩，因此在替格瑞洛與已知可誘導心動過緩的藥物聯合用藥時，應謹慎用藥。在PLATO研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質子泵抑制劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯合用藥用于伴隨疾病的長期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈GpIIb/IIIa抑制劑聯合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關的有臨床意義的不良作用出現。替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯合用藥對活化部分凝血酶時間(aPTT)、活化凝血時間(ACT)或Xa因子含量測定無影響。但是由于潛在的藥效學相互作用，當替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時應謹慎。由于SSRI治療中報告有出血異常（如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭），因此建議SSRI應慎與替格瑞洛合用，合用可能會增加出血風險。

【藥物過量】目前還沒有逆轉替格瑞洛作用的解毒藥，預計替格瑞洛不可通過透析清除（見[注意事項]）。應根據當地標準醫療實踐處置用藥過量。出血為可以預期的藥物過量藥理效應，如發生出血，應采取適當的支持性治療措施。替格瑞洛片單劑量給藥高達900mg可很好耐受。單劑量遞增研究結果顯示，本品的劑量限制反應為胃腸道毒性，包括惡心、嘔吐、腹瀉等。藥物過量可能引起的具有臨床意義的其它不良反應包括呼吸困難和室性停搏，應進行心電圖監測。

【藥理】替格瑞洛是一種環戊三唑嘧啶(CPTP)類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號傳導和血小板活化。替格瑞洛及其活性代謝產物的活性相當。在一項6周研究中，比較替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，對以20μMADP作為血小板聚集激動劑的急性和慢性血小板抑制效應進行了研究。負荷劑量替格瑞洛180mg或氯吡格雷600mg給藥后，在研究第1天對IPA起始作用進行了評價。如圖4所示，替格瑞洛所有時間點的IPA均較高。約在2小時時，達到了替格瑞洛最大IPA作用，并持續了至少8小時。圖4.單次口服安慰劑、180mg替格瑞洛或氯吡格雷600mg后的平均血小板聚集抑制(±SE)用藥6周后，評價替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次給藥后，IPA消退情況，同樣是對20μMADP的反應。如圖5所示，替格瑞洛末次給藥后的平均最大IPA為88%，氯吡格雷的為62%。圖5中的插圖顯示，24小時后，替格瑞洛組的IPA(58%)與氯吡格雷組IPA(52%)相似，這表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持與氯吡格雷治療患者的IPA谷值相似。5天后

【毒理】遺傳毒性：替格瑞洛Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。替格瑞洛活性O-脫甲基代謝產物Ames試驗與小鼠淋巴瘤試驗結果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠經口給予替格瑞洛劑量分別達180與200mg/kg/天（按AUC計算，相當于60kg人最大推薦人用劑量90mg，每日2次（MRHD）時暴露量的>15倍），未見對生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10mg/kg/天（按AUC計算，相當于MRHD時暴露量的1.5倍）時可見動情周期異常發生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔發育毒性試驗中，經口給予替格瑞洛20～300mg/kg/天（按mg/m2計算，20mg/kg/天相當于MRHD）。300mg/kg/天（按mg/m2計算，相當于MRHD的16.5倍）劑量組可見子代異常，包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關節錯位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21～63mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計算，相當于MRHD的6.8倍）下可見膽囊發育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全。圍產期毒性試驗中，妊娠大鼠給予替格瑞洛10～180mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計算，相當于MRH

【執行標準】JX20110193

一般特征：替格瑞洛的藥代動力學呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產物（AR-C124910XX）的暴露量與用藥劑量大致成比例。吸收：替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax約為1.5小時。替格瑞洛可快速生成其主要循環代謝產物AR-C124910XX（也是活性物質），中位Tmax約為2.5小時（1.5～5.0）。在所研究的劑量范圍（30～1260mg）內，替格瑞洛與其活性代謝產物的Cmax和AUC與用藥劑量大致成比例增加。替格瑞洛的平均絕對生物利用度約為36%（范圍為25.4%至64.0%）。攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%、活性代謝物的Cmax下降22%，但對替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無影響。一般認為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可在飯前或飯后服用。分布：替格瑞洛的穩態分布容積為87.5L。替格瑞洛及其代謝產物與人血漿蛋白廣泛結合（>99%）。代謝：替格瑞洛主要經CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。替格瑞洛的主要代謝產物為AR-C124910XX，經體外試驗評估顯示其亦具有活性，可與血小板P2Y12ADP-受體結合。活性代謝產物的全身暴露約為替格瑞洛的30～4

【ATC分類】B01A

【編碼】HD006655