【藥品名稱】通用名稱：維格列汀片

【成份】維格列汀

【性狀】白色至微黃色片劑。

本品適用于治療2型糖尿病：當二甲雙胍作為單藥治療用至最大耐受劑量仍不能有效控制血糖時，本品可與二甲雙胍聯合使用。

【規格】50mg

【包裝】雙鋁包裝。7片/盒、14片/盒、28片/盒、56片/盒。

成人：當維格列汀與二甲雙胍合用時，維格列汀的每日推薦給藥劑量為100mg，早晚各給藥一次，每次50mg。不推薦使用100mg以上的劑量。本品可以餐時服用，也可以非餐時服用（請參見[藥代動力學]）。

特殊人群腎功能不全的患者：輕度腎功能不全患者（（肌酐清除率≥50mL/min）在使用本品時無需調整給藥劑量。中度或重度腎損傷患者或進行血液透析的終末期腎病（ESRD）患者，不推薦使用本品（請參見［注意事項］和［藥代動力學］）。

肝功能不全的患者：肝功能不全患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品（請參見[注意事項]和[藥代動力學]）。

【不良反應】

據國外文獻報導：維格列汀的安全性數據來自于多項對照臨床試驗（研究時間至少為12周），這些安全性數據來自3784名患者，患者在研究過程中每日服用維格列汀50mg（每日給藥1次）或100mg（50mg每日給藥2次或100mg每日給藥1次）。在這些患者中，共有2264名患者接受的是維格列汀單藥治療，1520名患者接受的是維格列汀與其他藥物合用治療。

有2682名患者接受維格列汀每日100mg（50mg每日給藥2次或100mg每日給藥1次），1102名患者接受維格列汀50mg每日1次治療。在這些臨床試驗中報告的主要不良反應均較輕微且為暫時性反應，無需停藥。未發現藥物不良反應與患者的年齡、種族、藥物暴露時間或每日給藥劑量相關。罕見有肝功能障礙（包括肝炎）報告。

在報告病例中，患者一般未出現臨床癥狀且無后遺癥，停藥后肝功能檢測結果恢復正常。從設有對照組的單藥治療臨床研究和為期24周的合并用藥臨床研究數據可以看出，50mg維格列汀（每日給藥1次）給藥組、50mg維格列汀（每日給藥2次）給藥組和所有的對照組，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高≥正常值（ULN）上限3倍的發生率（即連續2次檢測結果或末次治療期訪視的檢測結果出現上述異常）分別為0.2%、0.3%和0.2%。轉氨酶水平的升高，一般無癥狀、非進展性、同時亦不出現膽汁淤積或黃疸。

罕見有血管性水腫報告，該事件的發生概率與對照組類似。當維格列汀與血管緊張素轉化酶抑制劑（ACE抑制劑）同時使用時，該事件的報告頻率增加。大部分患者出現血管性水腫均為輕度，繼續使用維格列汀可自行緩解。

在雙盲研究中，患者接受維格列汀（單藥治療或與其他藥物合用）治療后出現的不良反應按照器官系統分類和絕對發生頻率如下所述。發生頻率分為非常常見（≥1/10），常見（≥1/100，＜1/10），不常見（≥1/1000，＜1/100），罕見（≥1/10000，＜1/1000），非常罕見（≤1/10000），未知（通過目前已有的數據不能評估）。

在每一個發生頻率組中，按照不良反應的嚴重程度由大到小進行排列。單藥治療在單藥治療的臨床對照研究中，與安慰劑組（0.6%）或活性藥物對照組（0.5%）相比，接受維格列汀100mg/日治療的患者由于不良反應退出研究的總發生率（0.3%）未見升高。

在單藥治療的臨床研究中，接受維格列汀100mg/日治療的患者低血糖事件的發生率為“不常見”，發生率為0.4%（1855例患者中有7例），相比之下，活性對照藥或安慰劑組患者此項不良反應的發生率為0.2%（1082例患者中有2例），無嚴重不良反應報告。在臨床試驗中，每日給予患者100mg維格列汀（單藥治療）后，與基線期相比，患者的體重未發生變化（維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為-0.3kg和-1.3kg）。

表一：在雙盲臨床研究中，接受維格列汀單藥治療（100mg/日）的患者報告的不良反應（N=1855）維格列汀單藥治療長期臨床研究結果顯示，在為期二年的研究期間，尚未發現任何新增的藥物安全性隱患或意料之外的風險。與二甲雙胍合用在維格列汀100mg/日+二甲雙胍合用的臨床對照研究中，維格列汀100mg/日+二甲雙胍治療組和安慰劑+二甲雙胍治療組均無患者因不良反應而退出研究。在臨床研究中，接受維格列汀+二甲雙胍治療的患者出現低血糖的發生率為“常見”（1%），而接受安慰劑+二甲雙胍治療的受試者出現低血糖的頻率為“不常見”（0.4%）。

在維格列汀治療組中，無嚴重低血糖事件報告。在臨床研究中，給予患者維格列汀100mg/日+二甲雙胍后，與基線期相比，患者的體重未發生變化（維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為+0.2kg和-1.0kg）。

表二：在雙盲臨床研究中，接受維格列汀（100mg/日）和二甲雙胍合用治療的患者報告的不良反應（N=208）與磺酰脲類藥物合用在維格列汀50mg+磺酰脲類藥物合用的臨床對照研究中，維格列汀50mg+磺酰脲類藥物組和安慰劑+磺酰脲類藥物組由于不良反應而退出研究的發生率分別為0.6%和0%。

在臨床研究中，維格列汀50mg+磺酰脲類藥物組和安慰劑+磺酰脲類藥物組患者低血糖的發生率分別為1.2%和0.6%。在維格列汀的治療組中，無嚴重低血糖事件報告。在臨床研究中，給予患者維格列汀50mg/日+磺酰脲類藥物后，與基線期相比，患者的體重未發生變化（維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為-0.1kg和-0.4kg）。

表三：在雙盲的臨床研究中，接受維格列汀（50mg/日）和磺酰脲類藥物合用治療的患者報告的不良反應（N=170）與噻唑烷二酮類藥物合用在維格列汀100mg/日+噻唑烷二酮類藥物合用的臨床對照研究中，維格列汀100mg/日+噻唑烷二酮類藥物組和安慰劑+噻唑烷二酮類藥物組均無患者因不良反應退出臨床研究。在臨床研究中，接受維格列汀+吡格列酮治療的患者出現低血糖的頻率為“不常見”（0.6%），而接受安慰劑+吡格列酮治療的患者出現低血糖的頻率為“常見”（1.9%）。在維格列汀治療組中，無嚴重低血糖事件報告。

在合用吡格列酮的添加治療研究中，安慰劑組和維格列汀（100mg/日）組患者體重的絕對值均出現增加，其增加量分別為1.4kg和2.7kg。在最高劑量（45mg每日1次）的吡格列酮基礎上加入維格列汀（100mg/日）。患者外周水腫的發生率為7.0%，而相比之下，僅使用吡格列酮的患者該事件的發生率為2.5%。

表四：在雙盲的臨床研究中，接受維格列汀（100mg/日）和噻唑烷二酮類藥物合用治療的患者報告的不良反應（N=158）上市后經驗維格列汀在上市后報告了如下藥物不良反應：罕見有肝炎報告，停藥后均能夠恢復正常（請參見)

【禁忌】對本品或本品中任一成份過敏者禁用。

【注意事項】

一般原則：本品不能作為胰島素的替代品用于需要補充胰島素的患者。本品不適用于1型糖尿病患者，亦不能用于治療糖尿病酮癥酸中毒。

腎功能不全的患者：由于本品在中度或重度腎功能不全患者或需要接受血液透析治療的終末期腎臟疾病（ESRD）患者中的應用經驗有限，因此不推薦此類患者使用本品。

肝功能不全的患者：肝功能不全患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品。

肝酶監測：在使用本品的過程中，罕見有肝功能障礙（包括肝炎）報告。在報告病例中，患者一般未出現臨床癥狀且無后遺癥，停藥后肝功能檢測結果恢復正常。

本品給藥前應對患者進行肝功能檢測，以了解患者的基線情況。在第一年使用本品時，需每3個月測定一次患者的肝功能，此后定期檢測。對于轉氨酶升高的患者應復查以復核檢測結果，并在其后提高肝功能檢測的頻率，直至異常結果恢復正常為止。當患者的血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）超過正常值上限（ULN）3倍或持續升高時，最好停止使用本品。出現黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應停止使用本品，并需立即聯系其主治醫師進行檢查。停止使用本品后，在肝功能檢測恢復正常后，不建議重新使用本品治療。

心力衰竭：在紐約心臟協會（NYHA）心功能分級為I-II級的充血性心力衰竭患者中，使用維格列汀的經驗有限，因此這類患者應慎用維格列汀。目前尚未在NYHA心功能分級III-IV患者中進行維格列汀的臨床試驗，因此不推薦此患者人群使用本品。

皮膚疾病：在猴中進行的維格列汀臨床前毒理學研究中，曾有出現于四肢的皮膚損傷報告，包括水皰和潰瘍（請參見[藥理毒理]）。盡管在臨床研究中未觀察到皮膚損傷的發生率異常增加，但是在合并有糖尿病皮膚并發癥的患者中使用維格列汀的經驗仍較為有限。因此，建議使用本品的糖尿病患者進行常規護理的同時，應特別注意監測其皮膚病變（如，水皰或潰瘍）的情況。

輔料：本品片劑中含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用本品。

對駕車和操控機器能力的影響：目前尚無本品對患者駕車和操控機器能力影響的研究。服藥后，有眩暈不良反應的患者，應避免駕車或操控機器。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】維格列汀用于妊娠婦女的相關數據較少。動物實驗的結果顯示，高劑量維格列汀已顯示有生殖毒性（請參見[藥理毒理]）。對人類的潛在風險未知。由于缺乏在人類中應用數據，因此在妊娠期不可使用本品。目前尚不知曉維格列汀在人類中是否通過乳汁分泌。動物實驗的結果顯示，維格列汀能夠通過乳汁分泌。因此，在哺乳期不可使用本品。

【兒童用藥】因缺乏安全性和有效性數據，本品不推薦在兒童和青少年患者中使用。

【老人用藥】老年患者無需調整用藥劑量，75歲或75歲以上的患者使用經驗有限，所以應慎用本品。

【藥物相互作用】

維格列汀與其他藥物發生相互作用的可能性較低。因為維格列汀不是細胞色素P（CYP）450酶系的底物，其對CYP450酶無誘導或抑制作用，所以本品不太可能與活性成分為這些酶的底物、抑制劑或誘導劑的藥物發生相互作用。

與吡格列酮、二甲雙胍和格列苯脲合用：臨床試驗的結果顯示，將維格列汀與口服抗糖尿病藥物吡格列酮、二甲雙胍和格列苯脲同時使用時，未發現具有臨床意義的藥代動力相互作用。

地高辛（P-糖蛋白底物），華法林（CYP2C9底物）：在健康受試者中進行的臨床研究的結果表明，維格列汀與這兩種藥物同時給藥后，未出現有臨床意義的藥代動力學相互作用。但是，尚未在目標人群中進行此項研究。

與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀合用：在健康受試者中還進行了維格列汀與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀的藥物間相互作用研究。

在這些研究中，將上述藥物與維格列汀同時使用后，未觀察到有臨床意義的藥代動力學相互作用。與其他口服降糖藥類似，維格列汀的降糖作用可能會受到某些特定藥物的影響而減弱，這些藥物包括噻嗪類利尿劑、皮質激素、甲狀腺激素和擬交感神經藥物。

【藥物過量】有關維格列汀藥物過量的信息較為有限。有關藥物過量可能的癥狀信息，是從一項在健康受試者中進行的、維格列汀給藥10天、劑量遞增的耐受性臨床研究中獲得。

在400mg劑量組中，有3例患者出現肌肉痛，個例患者表現為輕度和暫時性的感覺異常、發熱、水腫和暫時性的脂酶水平升高。在600mg劑量組中，有1名受試者出現手部和足部水腫，肌酸磷酸激酶（CPK）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、C-反應蛋白和肌紅蛋白水平增加。另有3名受試者出現足部水腫，其中2名受試者同時還出現感覺異常。

停止試驗用藥后，所有受試者出現的癥狀和化驗結果異常均不需要治療即可自行恢復。處理措施：當藥物過量發生時，建議采用輔助的處理措施。維格列汀無法通過透析去除，但是其主要水解代謝產物（LAY151）可以通過透析去除。

【藥理】維格列汀是一種選擇性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制劑，給藥后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的水平升高，進而增加β-細胞對葡萄糖的敏感性，促進葡萄糖依賴性胰島素的分泌。

通過增加內源性GLP-1水平，維格列汀還能夠增加α細胞對葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期間，維格列汀通過升高腸降血糖素水平，增加胰島素/胰高血糖素的比率，導致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進而降低血糖。已知GLP-1水平升高能導致消化道排空延遲，但這一現象在維格列汀給藥后并未出現。

【毒理】

一般毒理：犬給藥后可見心臟傳導延遲現象，無反應劑量（No-effectsdose）為15mg/kg（根據Cmax計算，為人體給藥劑量100mg劑量時暴露水平（下同）的7倍）。大鼠和小鼠給藥后中可見肺泡巨噬細胞增多，藥物的無反應劑量分別為25mg/kg（根據AUC計算，為人體暴露水平的5倍）以及750mg/kg（142倍）。犬給藥后可見腸胃道癥狀，特別是軟便、粘液便、腹瀉，在高劑量組發現了便血。未能確立藥物的無反應劑量。

在短尾猴中進行的一項13周毒性試驗中，當維格列汀給藥劑量≥5mg/kg/天時，可見皮膚損傷，一般出現于四肢（手、足、耳部和尾部）。5mg/kg/天劑量（約相當于人體暴露水平）下僅可見可逆性水皰，組織病理學檢查未見異常。劑量≥20mg/kg/天（約相當于人體暴露水平3倍）時，可見皮膚剝落、皮膚脫屑、結痂和尾部潰瘍，以及與之對應的組織病理學改變。劑量≥80mg/kg/天時可見尾部壞死。在為期4周的恢復期內，160mg/kg/天給藥組動物的皮膚損傷未能恢復。

遺傳毒性：維格列汀常規的體外和體內遺傳毒性試驗結果陰性。生殖毒性：在大鼠中進行的生殖力與早期胚胎發育毒性試驗中，未見對大鼠

吸收空腹口服給藥后，維格列汀能夠迅速吸收，其血漿藥物峰濃度出現在給藥后1.7時。食物能夠略微延遲達峰時間至2.5小時，但是并不改變藥物的總暴露水平（AUC）。進食后血漿藥物達峰濃度Cmax降低19%，這種變化沒有臨床意義，因此維格列汀進食或不進食均可給藥。

該藥物的絕對生物利用度在85%。分布維格列汀與血漿蛋白的結合率較低（9.3%），該藥物可均勻地分布在血漿和紅細胞中。靜脈給藥后，維格列汀的平均穩態分布容積（Vss）為71升，提示該藥物能夠分布到體循環外。代謝代謝為維格列汀在人體內的主要消除途徑，約占給藥劑量的69%。維格列汀的主要代謝產物（LAY151）沒有藥理活性，其為氰基基團的水解產物，約占給藥劑量的57%，次要代謝產物為氨基水解產物（約占給藥劑量的4%）。

人腎微粒體酶體外研究表明腎可能是維格列汀水解的主要器官之一，得到主要無活性的代謝產物LAY151。采用DPP-4缺失大鼠進行的體內試驗的結果顯示，維格列汀的水解在一定程度上與DPP-4有關。維格列汀不經過CYP450代謝。因此，維格列汀的代謝清除不受合用藥物中CYP450抑制劑和/或誘導劑的影響。體外研究的結果顯示，維格列汀對

【ATC分類】A10B

【編碼】HD007003