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注射用磷酸氟達拉濱
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【藥品名稱】
通用名稱：注射用磷酸氟達拉濱
英文名稱：Fludara(FludarabinePhosphateforInjection)
商品名稱：福達華
【成份】本品主要成份：磷酸氟達拉濱輔料：甘露醇、氫氧化鈉。
【性狀】本品為白色凍干塊狀物。
【適應癥】
用于B細胞性慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者的治療，這些患者接受過至少一個標準的含烷化劑方案的治療，并且在治療期間或治療后，病情沒有改善或持續進展。
【功能主治】用于B細胞性慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者的治療，這些患者接受過至少一個標準的含烷化劑方案的治療，并且在治療期間或治療后，病情沒有改善或持續進展。
【規格】50mg
【包裝】注射小瓶：無色，I型玻璃瓶塞：丁基合成橡膠封邊蓋：鋁制，內外涂漆，聚丙烯有色塑料蓋1瓶/盒
【用法用量】
一般情況兒童磷酸氟達拉濱用于兒童的安全性和有效性還沒有被確定。腎功能不全對腎功能不全患者的劑量應作相應的調整。肌酐清除率為30-70ml/min時劑量應減少達50%，且要嚴密監測血液學改變以評價藥物的毒性。進一步的信息，請參見“注意事項”。如果肌酐清除率小于30ml/min。應禁用磷酸氟達拉濱治療。靜脈使用成人磷酸氟達拉濱應在有抗腫瘤治療方面經驗的合格的醫生監督下使用。磷酸氟達拉濱只能靜脈給藥。還沒有靜脈旁給藥引起重度局部不良反應的病例報導，但是必須避免意外的靜脈旁給藥。推薦的劑量是每m2體表面積25mg磷酸氟達拉濱，靜脈給藥，連續5天。每28天重復。每個小瓶用2ml注射用水配制，使每ml配制溶液中舍有25mg磷酸氟達拉濱。（參見“使用/處理說明”）將所需劑量（依據患者體表面積計算）抽入注射器內。如果是靜脈推注，需再用10ml0.9%生理鹽水稀釋；或者，如果是靜脈輸注，將抽入注射器內的所需劑量用100ml0.9%生理鹽水稀釋，輸注時間30分鐘。治療持續的時間取決于治療的效果及對藥物的耐受性。對CLL患者，磷酸氟達拉濱應一直用到取得最佳治療效果（完全或部分緩解，通常需6個周期），然后方可停用。使用/處理說明配制好的磷酸氟達拉濱必須在配制后8小時以內使用。磷酸氟達拉濱沒有含抗菌防腐劑。必須小心操作以保證配制溶液的無菌。· 處理和銷毀磷酸氟達拉濱不應由懷孕的人員處理。應遵守正確的處理和銷毀規程。應根據用于細胞毒藥品的指導原則考慮其處理和銷毀。任何溢出或廢棄物可以通過焚燒銷毀。· 對于靜脈內使用制劑的特殊說明磷酸氟達拉濱應在無菌條件下加入滅菌注射用水配制，用于腸道外注射。當用2ml滅菌注射用水配制時，固體塊應在15秒內完全溶解。每毫升最終溶液將舍有25mg磷酸氟達拉濱，25mg甘露醇和調整pH值至7.7的氫氧化鈉。最終產品的pH值范圍為7.2～8.2。在臨床研究中，曾用100ml或125ml5%葡萄糖注射液或0.9%生理鹽水稀釋該產品。操作和配制磷酸氟達拉濱溶液時應謹慎。推薦使用乳膠手套和防護眼鏡以避免因小瓶破損或其他偶然的溢出而引起的暴露。如果溶液接觸到皮膚或粘膜，應該用水和肥皂徹底清洗該部位。如果接觸到眼睛，應該用大量的水徹底清洗。應避免吸入引起的暴露。
【不良反應】
基于磷酸氟達拉濱的使用經驗，最常見的不良事件包括骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少和貧血），以及包括肺炎、咳嗽、發熱、疲倦、虛弱、惡心、嘔吐和腹瀉在內的感染。其它常見的報告事件包括寒戰、水腫、不適、周圍神經病變、視力障礙、食欲不振、粘膜炎、口腔炎和皮膚皮疹。磷酸氟達拉濱治療的患者中出現過嚴重的機會性感染。已經有引起死亡的嚴重不良事件的報導。在下表中按照MedDRA系統器官分類對不良事件進行了報告。它們的發生頻率是依據臨床試驗的資料，而沒有考慮與磷酸氟達拉濱的因果關系。罕見不良反應的發現主要來自上市后經驗。這里采用了最適合的MedDRA術語來描述所列的各種反應。同義語或相關的情況未列出，但也應該予以考慮。ADR術語的表達方式依據MedDRA9.1版。
【禁忌】禁用于對本品或其所含成份過敏的患者，肌酐清除率小于30ml/min的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者。妊娠及哺乳期禁用磷酸氟達拉濱。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠對大鼠和兔進行的靜脈內胚胎毒性研究的結果提示，治療劑量的磷酸氟達拉濱可能對人體有胚胎致死性和致畸性的相對風險。大鼠的臨床前研究資料表明，磷酸氟達拉濱和/或其代謝產物可以通過胎鼠一胎盤屏障。（見“臨床前安全性資料”部分）處于妊娠期前三個月的患者應用磷酸氟達拉濱的資料非常有限，包括：一例患者在妊娠期的前三個月接受磷酸氟達拉濱治療后，導致新生兒出現雙側橈骨及拇指缺失、血小板減少、卵圓窩動脈瘤及一處小動脈導管未閉。磷酸氟達拉濱單藥治療和聯合治療中均曾報告出現早期妊娠丟失。曹報告出現早產。除非出現明確的必須用藥的情形（例如，疾病已危及患者生命，且沒有具有同等治療效果和更有安全性的替代療法可供選擇時，無法避免使用本品治療），否則不得在妊娠期內使用磷酸氟達拉濱。本品可能會對胎兒造成危害。（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分及“臨床前安全性資料”部分）。僅在治療獲益可能超過藥物對胎兒造成的潛在危害的情況下，方可考慮使用本品進行治療。如在孕期應用磷酸氟達拉濱，應告知患者藥物對胎兒產生潛在危害的可能性。有生育能力的女性在接受治療期間和治療停止后至少6個月必須采取有效的避孕措施。（同見“注意事項”部分及“臨
【兒童用藥】尚未確定磷酸氟達拉濱用于兒童治療的安全性和有效性。
【老人用藥】磷酸氪達拉濱用于老年人（＞75歲）的數據有限，因此這些患者使用磷酸氟達拉濱時應慎重。
【藥物相互作用】
在一項臨床研究中，磷酸氟達拉濱合用噴司他丁（脫氧柯福霉素）治療CLL時，出現了致命性肺毒性，其高發生率不可以接受。因此，在使用磷酸氟達拉濱時不推薦合用噴司他丁。雙嘧達奠及其它腺苷吸收抑制劑可以減弱磷酸氟達拉濱的治療效果。臨床研究和體外試驗表明，磷酸氟達拉濱和阿糖胞苷聯合使用可增加Ara-CTP(阿糖胞苷的活性代謝產物)在白血病細胞內的濃度和細胞外的量。對Ara-C的血液濃度和代謝率無影響。
【藥物過量】高劑量的磷酸氟達拉濱與不可逆的中樞神經系統的毒性有關，表現為遲發的失明、昏迷和死亡。高劑量磷酸氟達拉濱還與骨髓抑制造成的重度血小板減少和粒細胞減少有關。尚不清楚磷酸氟達拉濱過量的特效拮抗劑，治療主要包括停用藥物和支持治療。
【藥理】注射用磷酸氰達拉濱舍磷酸氟達拉濱，為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤(ara-A)，可相對地抵抗腺苷脫氨基酶的脫氨基作用。磷酸氟達拉濱被快速地去磷酸化成為2F-ara-A，后者可以被細胞攝取，然后被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP，該代謝產物可以通過抑制核苷酸還原酶、DNA聚合酶α、δ和ε，DNA引物酶和DNA連接酶從而抑制DNA的合成。此外，還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ從而減少蛋白的合成。雖然對于2F-ara-ATP的作用機理在有些方面還不十分清楚，推測主要是通過影響DNA、RNA和蛋白質的合成而抑制細胞生長，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，體外研究顯示，慢性淋巴細胞白血病(CLL)的淋巴細胞用2F-ara-A處理后，出現廣泛的DNA斷裂和以凋亡為特征的細胞死亡。
【毒理】臨床前安全性資料全身毒性在急性毒性研究中，高出治療劑量兩個數量級的單劑量磷酸氟達拉濱可以引起嚴重的中毒癥狀或死亡。與細胞毒藥物所預測的一樣，骨髓、淋巴器官、胃腸道粘膜、腎臟和男性性腺受到影響。在患者中，在接近所推薦的治療劑量時(3-4倍)曾觀察到重度副作用，其中包括重度神經毒性，并且部分可造成致命性的后果（見“藥物過量”）。高于臨界劑量的磷酸氟達拉濱多次給藥后的全身毒性研究也在快速增殖的組織中顯示出預期的作用。隨著用藥劑量和用藥時間的增加，形態學改變加重，但是一般認為觀察到的改變是可逆的。原則上，已有的磷酸氟達拉濱治療經驗表明，其在人體具有相似的毒理學特點，盡管在患者身上冒觀察到其它的不良反應，例如神經毒性（見“不良反應”）。胚胎毒性對大鼠和兔進行的靜脈內胚胎毒性研究的結果提示磷酸氟達拉濱可能具有胚胎致死性和致畸性，表現為骨骼畸形、胎兒重量減輕和胚胎植入后丟失。鑒于與其它主要是干擾分化過程的抗代謝藥物一樣，在動物致畸劑量和人體治療劑量之間只有很小的安全范圍．因此磷酸氟達拉濱的治療使用與其對人體的致畸作用相對風險有關（參見“孕婦及哺乳期婦女用藥”）。潛在的遺傳毒性，致腫瘤性對磷酸氟達拉濱
【執行標準】進口藥品注冊標準JX20090049
【藥代動力學】
氟達拉濱(2F-ara-A)血漿和尿液藥代動力學迄今已對靜脈快速推注、短時間輸注及繼之連續靜脈輸注和口服磷酸氟達拉濱(2F-ara-AMP)后氟達拉濱(2F-ara-A)的藥代動力學進行了研究。2F-ara-A在CLL和Lg-NHL患者中顯示出相似的藥代動力學特點。在腫瘤患者中，沒有發現2F-ara-A藥代動力學和治療療效之間存在明確的相關性。出現的中性白細胞減少癥和紅細胞壓積改變提示，磷酸氟達拉濱抑制造血的細胞毒性呈劑量依賴性。分布和代謝2F-ara-AMP是氟達拉濱(2F-ara-A)的水溶性前體藥物，在人體內可以被快速定量地脫磷酸化為核苷酸2F-ara-A。另外一種代謝產物2F-ara-次黃嘌呤是觀察到的狗的主要代謝產物，而在人體中僅僅觀測到微量。給CLL患者單次劑量輸注2F-ara-AMP25mg/m2持續30分鐘，輸注結束時，2F-ara-A達到平均血漿峰濃度3.5-3.7μM。輸注第5個劑量后，相應的2F-ara-A濃度有中度的蓄積，輸注結束時，平均血漿峰濃度達到4.4-4.8μM。在5天的治療方案中，2F-ara-A血漿谷濃度增加了大約2倍。經過數個治療周期后的2F-ar
【ATC分類】L01B
【醫保類別】乙
【編碼】HD009938
【貯藏】室溫（最高溫度30℃）保存。妥善存放所有藥物，勿使兒童接觸和看見。
