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卡鉑注射液
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【藥品名稱】
通用名稱：卡鉑注射液
英文名稱：PARAPLATIN(CarboplatinInjection)
商品名稱：伯爾定
【成份】本品主要成份為卡鉑輔料為注射用水
【性狀】本品為無色或淡黃色澄明液體。
【適應癥】
本品適用于治療晚期上皮來源的卵巢癌：1．一線治療。2．其他治療失敗后的二線治療；本品還適用于治療小細胞肺癌和頭頸部鱗癌。
【功能主治】本品適用于治療晚期上皮來源的卵巢癌：1．一線治療。2．其他治療失敗后的二線治療；本品還適用于治療小細胞肺癌和頭頸部鱗癌。
【規格】150mg/15ml/支
【包裝】20ml無色透明玻璃瓶，1支/盒
【用法用量】
本品僅供靜脈使用。腎功能正常的成人初治患者，推薦劑量為400mg/m2，單劑靜脈輸注15-60分鐘。前一個療程后4周和/或中性粒細胞計數≥2000/mm3及血小板計數≥100000/mm3方可進行下一療程治療。存在危險因素的患者如以往有過骨髓抑制治療史、一般狀況差(ECOG-2ubrod2-4或卡氏評分＜80)的患者，建議減少本品初始劑量的20-25%。對65歲以上的患者，應根據患者的體質情況，調整初始劑量及隨后治療劑量。建議在初始療程中，每周測定外周血細胞計數，判斷血細胞減少的最低點，以便調整下一療程的劑量。腎功能損害患者肌酐清除率＜60ml/分患者發生嚴重骨髓抑制的危險性增加，使用下述本品推薦劑量時，嚴重的白細胞減少，中性粒細胞減少或血小板減少發生率一般在25%左右；肌酐清除率＜15ml/分的患者尚無足夠的資料允許使用推薦劑量上述推薦劑量均用于初始療程，以后的劑量應根據患者的耐受性，骨髓抑制可接受程度加以調整。聯合治療本品與其他骨髓抑制劑聯合使用時，應根據治療方案和計劃調整劑量。公式計算法計算卡鉑劑量計算本品初始劑量的另外一種方法是根據患者治療前腎功能的狀況得到的數學公式法，與常規的體表面積計算相比，公式法最大限度規范了因腎功能差異引起的變化，避免了劑量不足（患者的腎功能高于正常）或過量（腎功能低于正常）。以下是Calvert提出的公式，是根據患者的腎小球濾過率(GFR，ml/min)和設定的卡鉑的AUC(mg/ml.min)計算卡鉑的給藥劑量，在Calvert的研究中，GFR是以51Cr-EDTA方法測定。Calvert計算卡鉑劑量公式總劑量(mg)=設定AUC×(GFR＋25)注意：根據公式計算卡鉑的劑量是總劑量，而不是每平方米的劑量。療程根據醫師處方配制指導本品可進一步用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉稀釋到濃度為0.5mg/ml的溶液。依照上面的方法稀釋后的藥液，室溫中保持8小時穩定，冷藏(4℃)中保持24小時穩定。在稀釋或給藥時，本品不能接觸含鋁的針頭或靜脈輸注裝置。鋁與本品會產生沉淀反應和/或降低效價。
【不良反應】
以下不良反應的發生率系根據接受卡鉑單藥治療的1893例具不同預后因素的病例資料及上市后經驗整理。血液系統毒性骨髓抑制是本品的劑量限制性毒性。白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥的發生是劑量依賴性的。治療前血象正常的患者，血小板減少（低于50000/mm3）發生率25%；中性粒細胞減少(低于1000/mm3)發生率18%；白細胞減少(白細胞計數低于2000/mm3)為14%。體能狀態差的患者，白細胞減少和血小板減少的發生率也升高。治療期間應當反復檢測外周血細胞計數，如果出現毒性反應，應監測至其恢復。通常血象最低點是治療后21天（用聯合化療的患者為15天），到第28天時，90%的患者的血小板恢復＞100000/mm3；74%的患者的中性粒細胞＞2000/mm3；67%的患者的白細胞＞4000/mm3，一般而言，白細胞、中性粒細胞和血小板計數恢復到正常后才能重復本品的治療。上市后應用經驗中也曾報告有發熱性中性粒細胞減少。對于既往接受過其他有骨髓抑制作用的藥物或聯合方案的患者接受本品時骨髓抑制可加重。腎功能不全的患者，體質狀態評分差，年齡在65歲以上和接受過高強度化療患者，或是接受過順鉑治療者的骨髓抑制可能更長，更嚴重。在這些患者中，本品的初始劑量應減少并在給藥期間嚴密監測血象變化。通常來說，如果本品按建議的方案單藥化療，骨髓抑制是可逆的，沒有累積性。為了盡量地減少藥物相加作用，本品與其他有骨髓抑制作用的治療聯合應用時，要根據劑量和周期非常謹慎地設計治療方案。感染和出血并發癥發生率分別為4%和5%的。這些并發癥導致的死亡率不到＜1%。貧血常見。治療前血紅蛋白正常的患者，用本品后71%的患者發生血色素降低(低于11g/dL)，隨著用藥的增加，貧血的發生率增加，并且為累積性的。接受治療的患者中26%需要輸血支持，特別是接受長期治療的患者。腎臟毒性在常規劑量下，腎毒性并非是劑量限制性，且不需要采用如水化和/或利尿等預防措施。血尿素氮升高見于14%的患者，血清肌酐升高見于6%的患者，尿酸增加發生于5%的患者。這些變化通常為輕度，大約半數患者中可以恢復。在接受本品的治療中，肌酐清除率為最靈敏的腎功能指標。對于基礎肌酐清除率大于或等于60ml/分的患者，27%接受本品治療會發生肌酐清除率降低。治療前腎功能受損的患者，腎毒性的發生率和嚴重程度都可能增加。尚不清楚足量的水化療法能否預防或減低此毒性的發生。腎功能嚴重受損時，必須減少劑量或停止治療。使用本品后，有血清電解質（鎂、鉀、鈉、鈣）下降的報導。肌酐清除率＜60ml/min的患者，卡鉑腎臟和全身清除率隨肌酐清除率降低而降低。因此肌酐清除率＜60ml/min的患者應當減少本品的劑量。本品大劑量應用時（劑量高達推薦的單次劑量的5倍或以上）可致嚴重的腎功能受損。雖然本品的腎毒性是有限的，但合并氨基糖苷類治療時可導致腎毒性增加。溶血性尿毒癥綜合癥罕見報告。胃腸道毒性15%的患者有惡心不伴嘔吐，65%的患者有嘔吐，約1/3的患者有嚴重的嘔吐。復治的患者（特別是用過順鉑者）更易發生嘔吐。惡心和/或嘔吐常在給藥后24小時內停止，給予止吐藥有效，亦可預防。延長本品的給藥時間（連續5天持續滴注）比單劑量間歇用藥的嘔吐發生率低。當本品與其他有嘔吐作用的藥物組成聯合化療方案時，嘔吐增加。其他胃腸道副作用包括腹痛(17%)、腹瀉(6%)、便秘(6%)。上市后的經驗中有幾例厭食癥的報告。本品對這些副作用的確切作用還不清楚。過敏反應過敏反應如皮疹、蕁麻疹、紅斑、紫癜、瘙癢、罕見的支氣管痙攣和低血壓，在接受本品治療的患者中發生率為2%。這些反應與其他鉑類藥物相似，一般在卡鉑注射后數分鐘內發生，應當給予恰當的支持治療。以標準的腎上腺素，皮質類固醇和抗組胺治療可以成功治療過敏反應。以往接受過鉑劑治療的患者中，發生過敏反應（包括過敏性休克反應）的危險性增加。耳毒性15%的患者在接受卡鉑治療后，可能會發生亞臨床高音頻區(4000-8000Hz)的聽力缺損，但只有1%的患者出現臨床癥狀，大多數是耳鳴。如果聽力損害是以前接受順鉑治療時發生，則本品治療后可能會持續存在或加重。本品合并氨基糖苷類治療時可導致耳毒性增加。以高于推薦劑量與其他耳毒性藥物聯合應用時，在兒科患者中有聽力喪失的報告。神經毒性用本品治療后，外周神經病變的發生率為4%，多數病例限于感覺異常和深腱反射減低。這些副作用在65歲以上患者和以前曾用過順鉑以及長期接受本品治療的患者發生率和嚴重程度都有增加。以往存在的感覺異常，特別是接受順鉑治療后出現的，在本品治療后可能會持續存在或加重。5%的患者觀察到有中樞癥狀，大多數與止嘔藥的使用有關。本品與其他藥物聯合應用時，神經毒性的發生率可能增加，這也可能與更長的累積治療暴露相關。近半數原有順鉑引起的外周神經毒性的患者中，用本品治療期間癥狀無進一步加重。1%患者中出現有臨床意義的耳毒性和其他感覺障礙（即視力障礙和味覺變化）。在腎功能損害患者中使用高于推薦劑量的本品時，罕有視力障礙的報告，包括失明。停止高劑量給藥后數周內視覺可完全恢復或明顯改善。已有的順鉑治療后引起的神經毒性，在接受本品治療的半數患者中會保持穩定或改善。肝毒性肝功能基線值正常的患者，在接受本品治療后出現肝功能輕、中度改變，堿性磷酸酶升高(24%)比SGPT、SGOT(15%)和總膽紅素的改變(5%)常見，通常，這些改變是輕度的并且1/2的患者是可逆的。嚴重的肝功能受損都見于接受大劑量治療的患者。本品大劑量應用時（劑量高達推薦的單次劑量的5倍或以上）可致嚴重的肝功能受損。在自體骨髓移植的患者中有肝功能化驗指標明顯升高的報告。其他反應接受本品治療的患者中，報導血清鈉，鉀，鈣和鎂降低的發生率分別為29%，20%，22%和29%。自發不良事件報告中可見低鈉血癥。但與本品的關系尚不清楚，因同時伴有利尿、呼吸功能障礙和惡液質等。通過補鈉或限水通常可以糾正低鈉血癥。使用本品不必同時補充電解質。聯合化療不增加這些電解質變化的發生率。其他與本品治療有關的毒性包括味覺改變(罕見，1%)、脫發(3%)、衰弱(8%)，非感染或過敏引起的發熱、寒戰。脫發和衰弱在卡鉑與其他藥物聯合化療時更常見。呼吸系統、心血管、粘膜、泌尿生殖系、皮膚和肌肉、骨骼的副作用發生率＜5%。心血管病變死亡（心衰、栓塞、腦血管意外）的發生率＜1%。這種死亡是否與化療或伴發疾病有關還不清楚。上市后監測中也有高血壓報導。溶血性尿毒癥綜合癥罕見報導。作為上市后監測的一部分也報告了不適、脫水和口腔炎。曾報告與多種藥物治療相關的繼發性惡性腫瘤，但與本品的相關性不明。上市后監測中曾報告注射部位局部反應，包括發紅、腫脹和疼痛。也常報告外滲相關的壞死。未對卡鉑的致癌性進行研究，但曾報告類似作用機制和致突變的化合物具有致癌作用。體外和體內研究顯示卡鉑具有致突變作用。患者如發生未經描述的副反應應該及時向醫師和藥師報告。
【禁忌】本品禁用于嚴重腎功能不全者及嚴重骨髓抑制患者；也禁用于對本品和其他含鉑類化合物曾有過敏史的患者；另外本品禁用于出血性腫瘤患者。本品禁用于孕婦和哺乳婦女，一般禁用于兒童患者。
【注意事項】
本品的療程開始必須與前一個療程間隔4周和/或中性粒細胞至少2000/mm3以上，血小板至少100000/mm3以上。本品必須在有經驗的內科醫生指導下使用，而且必須在有適當的治療設施和治療經驗的醫院內進行治療。必須定期進行血細胞計數以及腎功能和肝功能檢查，也要定期進行神經系統檢查。如果觀察到骨髓抑制或腎功能或肝功能異常，應當停藥。本品使用時引起的骨髓抑制與腎臟的腎小球清除率密切相關。嚴重的和持續的骨髓功能抑制通常發生于腎功能受損或與其他腎臟毒性藥物聯合使用的患者。腎臟功能在治療前和治療中必須仔細評估。本品正常的使用頻率不應該超過每月一次。注射本品可能會導致血小板減少，粒細胞減少和貧血，因此，在治療前后應定期檢查血象。一旦嚴重的骨髓抑制發生，可能有必要進行輸血治療。本品會導致惡心、嘔吐，在以往接受治療的患者中這些反應較為嚴重，特別是以往接受順鉑治療的患者。預防性給予止嘔劑和通過連續輸注或連續5天用藥延長本品的給藥時間可以減輕惡心、嘔吐發生的頻度和嚴重程度。本品可能改變腎功能，盡管與氨基糖苷類及其他有腎毒性藥物合用時，腎毒性是否增加尚未有肯定的結果，但建議避免與這些藥物合用。與其他鉑類化合物相似，本品可能引起過敏反應，過敏反應在開始給藥后數分鐘內發生，應給予適當的治療。本品未進行致癌試驗，但與本品有相似作用機理和致突變機理的化合物已經報告有致癌性。在體外和體內試驗中，本品有致突變作用。在腎功能受損的患者中使用本品超過推薦劑量，可能引起視力受影響，包括視力喪失，但極為罕見，停止注射本品幾周后，視力可以完全恢復，或者明顯恢復。高劑量的本品（高于單藥推薦劑量的5倍）可引起嚴重的肝功能和腎功能損害。以往接受治療（特別是順鉑治療）和/或腎功能損害的患者中骨髓抑制的嚴重程度增加。這些患者中本品的初始劑量應適當減少，給藥間期應當通過反復進行血細胞計數來仔細監測這些作用。本品與其他骨髓抑制劑治療的聯合應當非常仔細地計劃，考慮到劑量和時間選擇，以減少副作用。低鈉血癥與本品的關系不明，但應當考慮低鈉血癥的可能性，特別是對于有其他危險因素例如合并利尿治療的患者。補鈉或限水一般可以糾正低鈉血癥。應當執行正確操作和處置抗癌藥物的規范。為減少皮膚暴露于藥品的危險性，在操作時一定要戴隔離手套。這些操作包括發生在臨床病房、藥房、藥庫和家庭醫療場所的所有操作：打開包裝檢查、設備間轉送、劑量配制和給藥的過程。任何時候使用抗癌藥物都必須小心，一定要采取措施防止操作人員暴露于藥品，操作時要使用恰當的器具如戴手套及操作后用肥皂和清水洗手。在稀釋或給藥時，本品不能接觸含鋁的針頭或其他器械。鋁與本品會產生沉淀反應和，或降低效價。[對駕駛和機械操作能力的影響]不良事件，特別是嘔吐和骨髓抑制，通常會妨礙患者治療期間進行正常的社會生活和工作。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦本品妊娠期給藥有胎兒毒性。類似大多數抗癌和免疫抑制藥物，本品在特定的試驗條件下對實驗動物有致癌性，本品在很多非臨床實驗中證實有胚胎毒性和潛在的致突變作用。沒有進行妊娠婦女的臨床試驗，由于卡鉑可能危害胎兒，有可能懷孕的婦女必須告知這種危險性，育齡婦女在開始卡鉑治療時，應被告知避免懷孕。哺乳期婦女本品是否從人類乳汁中排泄尚不清楚，由于許多藥物是從乳汁中排泄的，并且本品可能對哺乳期嬰幼兒產生嚴重的毒副作用，因此應該根據藥物對母親的重要性來決定停止哺乳還是停止使用本品。
【兒童用藥】尚無足夠的資料用于確定兒童用藥的推薦劑量和方法。本品尚沒有在兒童中進行系統的安全性和有效性臨床試驗。
【老人用藥】在卡鉑與環磷酰胺聯合治療的臨床試驗中，接受卡鉑治療的老年患者比年輕患者更容易出現嚴重的血小板減少癥。在卡鉑治療不同類型腫瘤的臨床試驗中，年輕患者與老年患者的不良事件發生率相似，但不能排除部分老年患者的敏感性更高。由于老年患者中腎功能減退常見，因此在確定劑量時應當考慮到腎功能的狀況。
【藥物相互作用】
本品通常與其他藥物聯合應用，因此必須警惕毒性的相加，特別是與有骨髓抑制或腎毒性的藥物合用時。本品與其他骨髓抑制藥物聯合應用時，用藥劑量和周期必須非常謹慎地設計。本品與氨基糖苷類藥物聯合應用時，可導致耳毒性和腎毒性增加。本品與其他有致嘔吐作用的藥物聯合應用時，嘔吐增加。本品應避免與其他有腎毒性的藥物聯合應用。
【藥物過量】本品過量中毒尚無解毒劑。過量可能引起的并發癥與骨髓抑制及肝、腎功能損傷有關。劑量超過推薦劑量時，可能會導致視力喪失。必須精確計算用藥劑量。如果出現重度的腎毒性，白細胞減少和/或血小板減少，需要停止用藥，采取妥善的治療措施。
【藥理】本品屬細胞周期非特異性抗腫瘤藥，具有與順鉑同樣的生化特性，主要引起DNA鏈間交叉聯結合而影響其合成，以抑制癌細胞。
【毒理】本品未進行致癌試驗，但具同樣作用和致突變機理的化合物已報告有致癌性。體外和體內試驗中本品有致突變作用。器官發生期大鼠使用本品后有胚胎毒性和致畸性。
【執行標準】JX20080255
【藥代動力學】
使用本品后，用藥劑量和人體內血漿鉑濃度和游離（超濾）鉑濃度之間都呈線性關系。用藥劑量和AUC/總鉑時程之間也有類似的線性關系。同樣劑量連續4天重復給藥，血漿內沒有鉑的蓄積。游離（超濾）鉑和卡鉑的終末半衰期分別約為6小時和1.5小時。在起始階段，大部分以游離（超濾）鉑的形式存在。血漿中總鉑的終末半衰期為24小時。在所研究的劑量范圍內，肌酐清除率≥60ml/min的患者中卡鉑表現為非劑量依賴性的線性藥代動力學特征。用藥后24小時約87%的血漿鉑與血漿蛋白結合。可濾過的游離鉑的全身清除率和腎臟清除率與腎小球濾過率有關，與腎小管分泌無關。據報道兒童患者中卡鉑的清除率高3-4倍。對于成年患者，文獻中的數據提示，腎功能可能會造成卡鉑清除率改變。給予患者（肌酐清除率≥60mL/分）本品300-500mg/m2，血漿濃度衰減呈雙相模式下降，α、β半衰期（平均值）分別為1.6小時和3小時。總清除率、表觀分布容積和平均滯留時間分別為73mL/分、16L和3.5小時。Cmax和AUC0-∞隨劑量呈線性增加。因此，肌酐清除率正常或輕微降低者，本品在所研究劑量范圍內(300-500mg/m2)呈線性藥代動力學。
【ATC分類】L01X
【醫保類別】甲
【編碼】HD003794
【貯藏】室溫(15℃-30℃)避光保存。在包裝盒上印刷的有效期內使用。保存時注意：因制劑中無抗菌成分，按規定稀釋后的藥液，室溫中保持8小時穩定。
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