自身免疫性疾病藥物市場潛力巨大
2021/11/19   來源：醫藥網  閱讀數：

      自身免疫性疾病是一類以局部或全身性異常炎癥免疫反應為特征的炎癥免疫性疾病。根據美國自身免疫相關疾病協會（AARDA）的統計，目前已經發現100多種自身免疫性疾病，常見的有類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、幼年特發性關節炎、非放射學中軸型脊柱關節炎、銀屑病、銀屑病關節炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎等。
      據《柳葉刀》雜志和《中華皮膚科雜志》數據，常見的自身免疫性疾病患病人數均呈上升趨勢。2019年—2020年，全球約有7.6%～9.4%的人群患有各種類型的自身免疫性疾病。自身免疫性疾病難以治愈，一旦患病，大多數患者需要長期甚至終身用藥，且部分患者疾病病情兇險，嚴重影響患者生活質量，威脅生命安全。自身免疫性疾病已經成為除心血管疾病和癌癥外的第三大慢性病。

 




常見的自身免疫性疾病藥物
      自身免疫性疾病的治療有兩個目標：一是癥狀的緩解和功能維持；二是延緩組織損害進程。目前，治療自身免疫性疾病的藥物主要分為非甾體抗炎藥（NSAIDs）、甾體抗炎藥（SAIDs）和改善病情抗風濕藥（DMARDs）三類。近十年來，以細胞因子、受體和信號分子為治療靶點的靶向生物制劑發展迅猛。
      NSAIDs是治療關節類自身免疫性疾病的常用藥物，能有效減輕患者的臨床癥狀和體征，消除關節局部炎癥反應，但是該類藥治標不治本，不能控制疾病的活動及進展。NSAIDs常見的不良反應有中樞神經系統癥狀、心血管損害、胃腸道癥狀、造血系統改變、肝腎功能不全、哮喘和皮膚藥疹等。
      SAIDs糖皮質激素起效快，可用于控制急性期病變，減少T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞，抑制白介素合成和釋放，降低補體和免疫球蛋白，是關節類、炎癥性腸病、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎等疾病的基礎藥物，常與傳統DMARDs藥物聯合應用。但糖皮質激素不良反應多，停藥后會復發，目前臨床多主張與其他免疫抑制劑聯合使用。
      臨床上常用的傳統DMARDs主要包括甲氨蝶呤、來氟米特、環磷酰胺、硫唑嘌呤、環孢素A、嗎替麥考酚酯、他克莫司、柳氮磺吡啶等。該類藥物廣泛應用于自身免疫性疾病、移植排斥反應等治療。雖然傳統DMARDs的化學結構和藥理作用機制不盡相同，但臨床藥理學特征相似，即起效慢，用藥數周或數月后，癥狀和體征逐漸減輕，長時間連續用藥可獲得較穩定療效。
      用于自身免疫性疾病的分子靶向藥物中，以TNF-α為靶點的TNF-α抑制劑應用最廣，其全球總體銷售額超過350億美元。其中艾伯維生產的阿達木單抗是全球首個獲批的全人源TNF-α單抗，憑借顯著的臨床優勢，阿達木單抗已經獲批10個適應癥，自2012年以92.65億美元銷售額首次問鼎“藥王”桂冠之后，就一直保持著高速增長態勢，2020年的全球銷售額達198.32億美元。據各醫藥公司年報顯示，近5年來，IL12/23、IL17、JAK、IL4/13等新靶點藥物市場規模逐漸增大，TNF-α抑制劑市場逐漸萎縮，新靶點藥物的市場規模不斷增長。度普利尤單抗（IL4/13）憑借適應癥的持續拓展，實現了70%以上的高速增長，而2019年瑞莎珠單抗（IL23p19）、烏帕替尼（JAK1）等新產品上市，憑借其優異的療效呈現出爆發式增長態勢，2020年分別實現了15.9億美元、7.31億美元的全球銷售額。

大量臨床需求待滿足
      目前，TNF-α抑制劑市場增長乏力。一方面，由于各品種已陸續過專利期而受到生物類似藥的威脅；另一方面，其主要適應癥受到IL12/23、IL17、JAK等新靶點藥物的威脅。這些新一代品種陸續上市，將憑借更優的療效與安全性搶占更多的自身免疫性疾病藥物市場。
目前在我國，阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普都有至少兩家公司布局仿制藥。阿達木單抗作為首個全人源單抗，已有多家公司布局，并且已被納入首批生物類似藥集采品種。9月28日，浙江海正藥業的英夫利昔單抗獲批上市，是繼泰州邁博太科藥業7月上市的首款國產英夫利昔單抗后，第二款國產英夫利昔單抗生物類似藥。
      JAK屬于非受體蛋白酪氨酸激酶家族，可介導細胞因子產生的信號，既能磷酸化與其結合的細胞因子受體，又能磷酸化STAT蛋白。研究表明，有超過50種細胞因子和生長因子的生物學效應是通過JAK激酶及其JAK-STAT途徑介導的。當不同的配體結合時可以誘導不同的受體亞基的多聚化，由此誘發細胞內不同的JAK和STAT激活。細胞因子及其受體是JAK/ STAT通路的主要激活因子。多種自身免疫性疾病與JAK/STAT信號通路中STAT蛋白過度激活相關。
      目前全球已經上市8款JAK抑制劑，第一代為蘆可替尼、托法替布、巴瑞替尼、培非替尼和迪高替尼；第二代為菲卓替尼、烏帕替尼和非戈替尼。適應癥包括類風濕性關節炎、骨髓纖維化、銀屑病關節炎、移植物抗宿主病等。目前，國內上市的JAK抑制劑有3款，其中托法替布和巴瑞替布用于治療類風濕性關節炎，蘆可替尼用于治療中危或高危的骨髓纖維化。國內的枸櫞酸托法替布片已有多家仿制藥上市：托法替布片的原研廠家是輝瑞，正大天晴、齊魯制藥、科倫藥業、揚子江藥業、先聲制藥等的仿制藥已先后獲批。目前，有4家國產仿制藥在國家組織的藥品集采中中標，此外還有數家企業遞交了上市申請。目前，蘆可替尼和巴瑞替尼尚無國產仿制藥上市。可以預見，未來國內JAK抑制劑市場競爭將趨于激烈。
      根據相關數據，類風濕性關節炎、銀屑病、克羅恩病治療領域單一市場均已超過100億美元，各類自身免疫性疾病仍存在大量未被滿足的臨床需求。2019年，全球自身免疫性疾病治療藥物市場規模為1169億美元，預計到2030年將達到1638億美元。全球自身免疫性疾病生物藥的市場份額預期將由2019年的66.8%增長至2030年的81.4%。預計我國自身免疫性疾病治療藥物市場規模將呈快速增長趨勢。2015年，我國自身免疫性疾病治療藥物市場規模為14.2億美元，2018年增至19.4億美元，預計在2025年，市場規模將達到81.9億美元。隨著市場規模的擴大，相信將有更多優秀的自身免疫性疾病藥物研發上市，造福更多的患者。

編輯：Rae