天士力復方丹參滴丸完成美國FDA三期臨床試驗
2017/1/5   來源：醫谷  閱讀數：

昨日，天士力對外發布了《天士力制藥集團股份有限公司關于復方丹參滴丸美國FDA國際多中心Ⅲ期臨床試驗結果的公告》，根據公告，天士力復方丹參滴丸已完成美國FDA三期臨床試驗，并取得良好的臨床試驗結果，或將成為全球首例完成美國FDA三期試驗的復方中藥制劑。




根據公告，在試驗期間，經過一系列數據管理和統計分析工作，形成了《臨床試驗頂層分析總結報告（Topline Analysis Report）》（以下簡稱“《報告》”）。根據上海證券交易所《上市公司行業信息披露指引第七號——醫藥制造》有關規定，天士力通過公告發布了該報告。以下為公告中的報告內容及相關公告內容：

一、臨床試驗總結性結論

“復方丹參滴丸（T89）治療慢性穩定性心絞痛國際多中心Ⅲ期臨床研究(T89-07-CAESA)”試驗主要臨床終點的頂層統計分析（Top-line Analysis）近期完成。現特將采用標準布魯斯平板運動試驗條件下最大運動耐受時間（TEDTotal Exercise Duration）改變作為主要臨床終點指標的大樣本、隨機雙盲、全球9個國家/地區的127個中心的Ⅲ期臨床研究結果公告如下:

1.復方丹參滴丸在主要臨床終點上具有顯著的量效關系、增加 TED 的作用明顯優于安慰劑對照組和三七冰片拆方組。排除由于不可抗力（如國家戰爭、中心倒閉）導致研究數據不可采用的個別病例，對多種類型心電圖異常的較嚴重穩定性心絞痛病人，在臨床研究的前四周治療期間，復方丹參滴丸高、低劑量增加 TED 的作用類似；隨后至第六周，高劑量組隨服藥時間而繼續增加 TED的速率保持不變，低劑量組的增速相對有所放緩，但均具統計學顯著意義（p<0.001）且顯著優于安慰劑對照組及三七冰片拆方組（p<0.05）；第六周試本公司董事會及全體董事保證本公告內容不存在任何虛假記載、誤導性陳述或者重大遺漏，并對其內容的真實性、準確性和完整性承擔個別及連帶責任。 驗治療結束時的點對點比較顯示，高劑量組的作用高于低劑量組，且兩組均顯著優于安慰劑對照組和三七冰片拆方組（p<0.05）。 <>

2.次要療效觀察終點指標佐證主要臨床終點指標，療效證據成鏈。在4周治療期后，復方丹參滴丸高、低劑量組相對于安慰劑組可減少每雙周硝酸甘油使用量25%，同比安慰劑組在此期間大約增加了硝酸甘油使用量9%。復方丹參滴丸高、低劑量組相對于安慰劑組還可顯著降低每雙周心絞痛發作次數27%，同比安慰劑組僅減少心絞痛發作次數0.001%。

3.本試驗首次采用大規模隨機雙盲國際多中心Ⅲ期臨床試驗的方法，通過復方丹參滴丸高劑量組的療效明顯優于與其相當劑量的三七冰片拆方組的頭對頭比較，用臨床研究解讀了復方丹參滴丸的組方基礎，滿足了對復方中藥研發需進行拆方研究的藥政管理要求。

4.鑒于試驗用不同生產批次的復方丹參滴丸在本試驗的療效上沒有可見的差異，因此用于Ⅲ期臨床的三個批次生產樣品中的有效物質控制范圍可作為上市產品質量標準依據。

5.本次試驗再次證明了復方丹參滴丸的臨床安全性。整個試驗期間沒有發生任何與試驗方案或復方丹參滴丸相關的嚴重不良事件。所有其他一般不良事件均低頻率、較輕微、可自愈，不同研究組之間的不良事件發生率沒有區別。在已獲得的臨床前實驗動物急毒、長毒等安全性證據和健康志愿者劑量爬坡臨床安全藥理證據之上，驗證了復方丹參滴丸在本試驗使用的高劑量條件下臨床使用安全。

復方丹參滴丸治療慢性穩定性心絞痛的美國 FDAⅡ期臨床試驗的安全性、有效性結果得到進一步驗證。

二、復方丹參滴丸藥品研發及相關情況

復方丹參滴丸是由本公司獨家開發研制的一種治療心血管疾病的藥品，于1993年獲得國家新藥證書和生產批件，1995年投放市場，是國家醫保品種、國家基本藥物目錄品種、國家基藥低價藥品目錄品種。作為現代中藥知名品牌，每年有大量消費者使用并受益。

1998年9月29日，復方丹參滴丸以藥品身份正式通過美國食品藥品監督管理局（FDA）的臨床用藥(IND)申請。

2006年公司重新向FDA申請了新的IND，確定了預防和治療慢性穩定型心絞痛的臨床適應癥，臨床研究所用復方丹參滴丸藥品代碼為T89。Ⅱ期臨床試驗研究自2007年2月開始準備，自2008年11月第一組病例入組，在美國佛羅里達、德克薩斯等十一個州的臨床中心進行了多劑量、隨機雙盲、多中心平行對照等涉及多方面內容的臨床試驗。

2010年初，Ⅱ期臨床試驗完成，2010年8月7日，根據復方丹參滴丸(T89)《美國Ⅱ期臨床試驗報告》,公司發布了《關于公布復方丹參滴丸美國Ⅱ期臨床試驗結果的提示性公告》。

在經歷了兩年的準備期之后，復方丹參滴丸(T89)FDAⅢ期臨床試驗研究自2012年8月正式開始。T89的Ⅲ期臨床研究被設計成一個雙盲、隨機、多國、多中心、安慰劑和拆方組雙對照的大樣本臨床研究，旨在評估復方丹參滴丸（T89）在慢性穩定型心絞痛患者中的安全性和有效性。（摘自美國臨床試驗注冊網站Clinical Trial注冊資料庫https://www.clinicaltrials.gov）并以臨床研究的批次差異和量效關系等證據支持建立大生產上市產品質量控制的參照標準。Ⅲ期臨床試驗項目在美國、加拿大、俄羅斯、烏克蘭、格魯吉亞、白俄羅斯、墨西哥、巴西及中國臺灣9個國家/地區的127個臨床中心展開，于2016年3月完成臨床工作，后進入COV (臨床中心關閉訪查)、數據庫鎖定階段，隨后開展研究數據的頂層分析工作，并于近日完成了《報告》。

鑒于復方丹參滴丸(T89)是全球首例復方中藥在海外研發并完成三期臨床研究，具有眾多前沿性和創新性，尤其是滴丸劑型在國際新藥申報中的原創性，將仍然需要在FDA指導下完善。按照FDA在近期面對面會議上的提示，在向美國FDA遞交上市申請前，還需要進行詳細的對三期臨床研究的治療時間、劑量、背景用藥、服藥情況等因素的分層統計分析工作，并同FDA進行后續的書面和面對面討論。

復方丹參滴丸(T89) FDA-NDA（New Drug Application,新藥申報）項目累計研發投入待歸集整理統計后適時披露。

三、美國同類藥品市場情況

心絞痛(angina pectoris)是由于心肌急劇的、暫時的供氧和需氧不平衡所引起的臨床綜合征。其臨床特征為陣發性前胸壓榨樣疼痛感覺，主要位于胸骨后部，可放射至心前區、左上肢、頸部、左肩部和后背部，常發生于勞累或情緒激動時，持續時間為數分鐘，休息或用硝酸酯制劑后上述癥狀迅速消失。臨床上將心絞痛分為穩定心絞痛、不穩定性心絞痛和變異性心絞痛三種臨床類型。

其穩定性包含兩方面的含義：其一是指病情穩定；其二是指冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩定，無潰瘍破裂夾層及血栓形成等不穩定因素。穩定性心絞痛的病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化斑塊所致的固定性狹窄。慢性穩定性心絞痛是指心絞痛發作的程度、頻度、性質及誘發因素在數周內無顯著變化的患者。

美國 2012 年慢性心絞痛病人約 820 萬人，占該國人口總數的 2.6%，且每年新增確診病人約 56.5 萬人。

四、與同類產品臨床試驗結論的對比情況

復方丹參滴丸（T89）經過近20年的面向美國FDA新藥申報而進行的研究工作，經受了世界上嚴格臨床試驗的考驗，是全球首例完成美國FDAⅢ期隨機、雙盲、國際多中心大規模臨床試驗的復方中藥制劑。目前美國慢性心絞痛市場均為化學藥產品，無同類產品可比較。

<0.001）且顯著優于安慰劑對照組及三七冰片拆方組（p<0.05）；第六周試本公司董事會及全體董事保證本公告內容不存在任何虛假記載、誤導性陳述或者重大遺漏，并對其內容的真實性、準確性和完整性承擔個別及連帶責任。 驗治療結束時的點對點比較顯示，高劑量組的作用高于低劑量組，且兩組均顯著優于安慰劑對照組和三七冰片拆方組。



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編輯：小惠