特應性皮炎治療市場搶奪戰
2022/4/20   來源：新浪  閱讀數：

日前，輝瑞的Abrocitinib在中國批準上市，用于對其他系統治療（如激素或生物制劑）應答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度特應性皮炎成人患者。這是國內上市的第2款治療AD的JAK抑制劑創新藥，第3款針對中重度AD的系統性用藥，現在AD藥物治療市場搶奪戰已經打響。

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生物制劑開發在擴大

AD的免疫相關發病機制中，當表皮屏障因為干燥等原因被破壞后，皮膚先天免疫被激活而產生快速適應性免疫應答，這一階段的核心為Th2活化并伴隨著IgE因對過敏源敏感性增加而釋放增加，而后Th1, Th17和Th22等也相繼應答增加而釋放相應細胞因子，疾病變得更復雜，AD會合并其他特應性疾病發生，包括食物過敏、哮喘和鼻炎。



AD主要臨床在研的生物制劑相關靶點

安斯泰來和諾華在2000年之初通過上市鈣調磷酸酶抑制劑他克莫司和吡美莫司而進入AD市場，占據AD最大的份額10年已久，而之后兩家公司都將其皮膚產品業務出售了。如今AD市場的引領者是通過開發Dupilumab引領IL-4/13抑制劑在AD開拓的賽諾菲和再生元，除了目前還有一些靶點在早期臨床開發中，賽諾菲也還在持續擴展Dupilumab在AD人群的擴展，除了已經率先拿下6-11歲的中重度AD，目前還在進行6個月至6歲人群的名為LIBERTY PRESCHOOL的III期試驗，這些人群的首先拓展也會繼續鞏固dupilumab在中重度AD人群標準治療的地位。

其他進入AD治療市場的藥企也在通過開發生物制劑迅速搶占。LEO制藥在2015年以7.25億美元買下安斯泰來的皮膚領域業務，重振AD市場，其靶向IL-13的全人源化抗體Tralokinumab是首款上市的IL-13抗體，能阻斷IL-13與IL-13Rα1和IL-13Rα2的結合，已于2021年7月和2022年1月先后在歐盟和美國批準上市。禮來的JAK抑制劑baricitinib在AD的療效中不突出，目前其靶向IL-13的抗體Lebrikizumab的兩個關鍵III期試驗ADvocate1和ADvocate2也報告達到16周EASI-75的主要終點，Lebrikizumab的區別在于阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體復合物的形成和信號傳導，但不影響IL-13結合IL-13Rα2 受體，目前公布的數據顯示這一特性療效更佳。



IL-4、13抗體及JAK抑制劑單藥III期試驗有效性結果

獲得他克莫司日本權益的Maruho，于2022年3月28日宣布nemolizumab，全球首款IL-31Rα抗體用于治療特應性皮炎相關的瘙癢在日本獲批上市。最早由羅氏控股旗下日本中外制藥開發，Maruho擁有日本權益，Galderma擁有除日本和臺灣之外的權益。獲批上市是基于用藥16周的臨床試驗結果，在16周時，nemolizumab組瘙癢視覺模擬評分(VAS)相對基線下降42.8%;安慰劑組僅下降21.4%;達到明顯的統計學差異（p<0.001）。

協和發酵麒麟也將會是中重度AD市場的競爭者，其首款抗OX抗體KHK4083目前進入III期，在2021年9的EADV會議報告了結果，目前也是同類中療效數據最優。特應性皮炎患者的皮膚中OX40/OX40L 表達上調，隨后促進IL -4驅動的Th2輔助細胞分化，揭示了OX40通路與特應性皮炎相關。這個靶點目前其他跟進速度比較快的還有，賽諾菲處于臨床II期的抗OX抗體amlitelimab和處于臨床I期的抗IL-13/OX40L 納米抗體 SAR443726，Glenmark公司完成臨床II期的telazorlimab。



3個抗OX抗體治療中重度AD患者II期試驗有效性結果

這些靶向IL-4、IL-13、IL-31、OX40的抗體涌入AD研發后，是否療效上優于dupilumab，且在dupilumab部分應答和無應答患者中有所作用，還需要時間來驗證。

02

頭對頭試驗趨勢

為了在AD治療中成為更前線治療治療選擇，頭對頭對比的試驗正在增多。輝瑞的JAK1特異性抑制劑abrocitinib和艾伯維的upadacitinib療效是dupilumab的強有力競爭者，也許可成為更優的選擇。

這兩個抑制劑均完成了與dupilumab頭對頭的試驗。在名為JADE COMPARE的試驗中，Abrocitinib 200mg劑量組顯示在雙主要終點EASI-75和IGA 0/1 均優于，但僅有次要終點之一的瘙癢NRS評分優于dupilumab具有統計學意義。





JADE COMPARE 試驗有效性結果

在名為Heads Up 的試驗中的主要終點為16周的EASI-75比例，upadacitinib顯著優于dupilumab (71% vs. 61%, p<0.001)。



Heads Up試驗有效性結果

禮來的baricitinib則選擇與類固醇進行頭對頭臨床試驗。在II期試驗中與類固醇藥物triamcinolone頭對頭試驗NCT02576938，結果顯示baritinib 2mg相對于外用類固醇未能達到主要終點，16周EASI較基線減少50%以上。而后禮來開始了名為BREEZE-AD7與外用類固醇的頭對頭III期臨床試驗，結果顯示4mg劑量組能達到IGA 0/1的主要終點。在JAK抑制劑中兩個JAK1特異性抑制劑相對于JAK1/2抑制劑baricitinib能展現更好的療效，有討論認為baricitinib用于AD的療效可能受限于劑量不夠高，因中重度AD由于皮損面積廣泛，炎癥影響范圍比RA主要累及關節而言更廣。

03

輕中度AD仍是未滿足需求

輕中度AD患者占AD人群60%以上，相對于中重度AD患者的選擇正在增加，輕中度AD患者新的治療選擇依然有限。蘆可替尼乳膏劑治療輕中度AD在9月21日獲得FDA批準上市，關鍵性III期試驗結果顯示，治療8周后0.75%BID和1.5%BID IGA-TS均能達到39%-53.5%，而安慰劑組為7.6%-15.1%。這樣的療效結果顯著優于PDE4抑制劑crisaborole。另一個在獲批上市的是Delgocitinib乳膏，目前僅在日本獲批上市。

PDE4抑制劑在AD中的開發目前僅有乳膏劑，系統性PDE4抑制劑阿普司特已經被批準用于治療中度至重度銀屑病，而其在AD中的發展卻沒有進展。大冢的Difamilast乳膏于2021年9月在日本獲批上市，用于2歲以上兒童和成人的輕中度AD患者。Arcutis生物制藥的roflumilast乳膏仍處于III期試驗階段，其II期試驗主要終點未達到，治療4周EASI相對于基線的變化，roflumilast 0.15% 乳膏相對于安慰劑組降低（6.4% vs. 4.8%），但未達到統計學顯著性(p = 0.097)。

除此之外，還有芳烴受體 (AhR) 調節劑tapinarof乳膏也已進入III期研究，包括兩項相同的關鍵試驗（ADORING 1 和 ADORING 2），和一項開放標簽的長期擴展研究（ADORING 3）。

處于臨床階段的主要輕中度AD外用藥物



慢性手部濕疹在AD中最困擾生活方式的亞型，并且缺乏有效的治療方式，Alitretinoin是唯一一種被批準用于治療對強效局部皮質類固醇無反應的中重度CHE的系統性治療。LEO 制藥的Delgocitinib乳膏開展了與Alitretinoin頭對頭的III期研究(NCT05259722)，以期成為新的中重度CHE一線治療，主要終點為12周手部濕疹嚴重性指數 (HECSI) 較基線變化。Dupilumab也開展了名為Liberty-AD-Haft針對中重度手部和足部的濕疹試驗，主要終點為16周手部和足部達到IGA 0/1的比例，更為嚴苛。試驗主要療效終點在不同藥物間不盡相同，但在次要終點中加入了更多包括POEM、DLQI等在內的生活治療評分。




編輯：Rae